Por qué no sabemos para qué sirve la mitad de los genes de una bacteria: descubre el 'unknome' microbiano

Coge el genoma de cualquier bacteria y pídele a la ciencia que explique para qué sirve cada uno de sus genes. La respuesta, hoy, es un encogimiento de hombros generalizado: entre el 40% y el 60% de esos genes no tiene una función asignada. No es un vacío marginal ni una curiosidad de laboratorio: es la mitad del manual de instrucciones de un ser vivo, en blanco. A ese territorio sin cartografiar los biólogos lo llaman el «unknome», los genes sin función conocida, y un equipo de la Universidad de Florencia liderado por Alessio Mengoni acaba de proponer, en un artículo de perspectiva publicado en Heredity (Nature Portfolio), una explicación que cambia la pregunta de sitio: puede que no sepamos para qué sirven porque nunca los hemos escuchado hablar.

Solo hemos catalogado el vocabulario de supervivencia en soledad. El resto del diccionario aparece cuando el microbio tiene con quién hablar.

Cómo se anota (mal) un genoma

Averiguar qué hace un gen es, en la práctica, un ejercicio de parecido. Los programas que anotan genomas comparan cada secuencia con las de genes ya estudiados y, si encuentran suficiente homología (un parecido de secuencia reconocible), le asignan una función por analogía. Si un gen se parece lo bastante a otro que ya sabemos que fabrica una enzima digestiva, se asume que hace algo similar. El problema es qué pasa cuando no hay ningún parecido con nada conocido: el gen queda etiquetado como «hipotético» o «de función desconocida», y ahí se queda, indefinidamente, salvo que alguien decida investigarlo uno por uno.

Y ese «alguien» apenas se ha fijado en un puñado de organismos. La caracterización experimental está concentrada en unas pocas especies modelo, sobre todo Escherichia coli y Bacillus subtilis. El resto del árbol bacteriano, que es casi todo el árbol bacteriano, se anota por extrapolación desde esos pocos organismos bien conocidos. Es un sesgo de dónde hemos mirado, no de qué hay que ver. No es la primera vez que la ciencia tropieza con genes mudos: en la saliva humana, unos fragmentos de ADN gigantes descritos recientemente guardan más de mil familias de proteínas todavía sin función asignada.

Lo que el cultivo puro no puede escuchar

Hay una segunda capa del problema, y es más incómoda porque no depende de cuánto invirtamos en secuenciar: depende de cómo experimentamos. La forma estándar de averiguar si un gen es imprescindible es la secuenciación por transposones (Tn-Seq): se inactiva un gen y se comprueba si el microbio sigue prosperando en el laboratorio. Estudios previos con esta técnica en patógenos como Yersinia pestis o Dickeya dadantii ya habían mostrado que muchos genes prescindibles en cultivo puro dejan de serlo en cuanto el organismo se enfrenta a un entorno real (con competencia, con un hospedador o con vecinos).

Ahí está la trampa. Si un gen solo hace algo útil en presencia de otros microbios o de un hospedador, el experimento de cultivo puro no mostrará ningún efecto al desactivarlo. Superviviente en el tubo de ensayo, mudo en el laboratorio: la prueba lo declara innecesario porque la pregunta que le hacemos (¿te mueres sin él, estando solo?) nunca es la pregunta correcta.

El lenguaje que solo aparece en compañía

La propuesta de Mengoni y su equipo reinterpreta ese silencio: sugieren que buena parte del ‘unknome’ codifica interacciones bióticas que no son observables en un cultivo puro. Dicho de otro modo, esos genes podrían ser el vocabulario social de la bacteria: las moléculas y mecanismos con los que negocia espacio, coopera, compite o se coordina con otros microbios y con el organismo que la alberga, el mismo tipo de circuito que la ingeniería ya aprovecha para que bacterias vivas detecten una infección y liberen el antibiótico justo donde hace falta. Un vocabulario que, por definición, no tiene sentido pronunciar estando solo, y que por eso ha permanecido invisible para un modo de hacer ciencia diseñado en torno al cultivo aislado.

Es una analogía útil, no una categoría científica: llamar a esto «materia oscura genética» ayuda a visualizar el tamaño del vacío, pero no implica que sea intrínsecamente inescrutable, solo que necesita el instrumento adecuado (comunidades microbianas, no cultivos en soledad) para revelarse. Trabajos previos sobre el espacio de secuencias codificantes microbianas conocidas y desconocidas, y sobre la revisión del llamado «y-ome» de E. coli (los genes con nombre pero sin función asignada), apuntan en la misma dirección: cuanto más se amplía el contexto experimental, más se reduce la fracción realmente inexplicable.

Lo que todavía no se puede demostrar

Conviene no adelantarse. Se trata de un artículo de perspectiva, un ejercicio de síntesis e interpretación sobre bases de datos genómicas y metagenómicas ya existentes, no un experimento nuevo con resultados propios, y eso marca los límites de lo que puede afirmarse. La propia propuesta reconoce varias limitaciones importantes: además del sesgo hacia unos pocos organismos modelo, los algoritmos de anotación pueden pasar por alto homologías débiles reales y etiquetar como «desconocidos» genes cuya función ya cumplen proteínas no emparentadas con ellos. Y sobre todo, falta la pieza más difícil: validar experimentalmente estas interacciones en condiciones reales, no simplificadas, más allá de las simulaciones y comparaciones de bases de datos.

Resolver el «unknome» microbiano, si la hipótesis se confirma, no es un problema que vaya a cerrarse pronto: es un programa de investigación a largo plazo, apoyado en la ecología de sistemas, que no promete curas inmediatas ni microbios diseñados a la carta a corto plazo. Lo que sí plantea es un cambio de enfoque con consecuencias prácticas: si una parte sustancial del genoma bacteriano solo se entiende en comunidad, la microbiota humana, la microbiología agrícola y el estudio de los patógenos pasan a ser un problema de conversaciones que no sabemos escuchar.